El Real Betis se enfrentará al Rayo Vallecano en la Semifinal de la Copa del Rey. Esta fase es la única que se disputa a doble partido. La ida se jugará en el estadio de Vallecas mientras que la vuelta será en el Benito Villamarín. Los partidos que abren esta fase de clasificación se disputarán la próxima semana, entre el miércoles 9 de febrero y el jueves 10. La vuelta será la primera semana de marzo, entre los días 2 y 3 de este mes.
El Real Betis evita así al finalista de la pasada edición, el Athletic, que cuenta con la etiqueta de favorito tras eliminar al Barcelona y Real Madrid. Tampoco se verá las caras con el Valencia, equipo del que los béticos guardan un mal recuerdo del último emparejamiento copero, ya que fue el equipo de Mestalla quien apeó al Real Betis de la Copa cuya final se disputaba en el Benito Villamarín. Y es que cabe recordar que los tres posibles rivales del Real Betis para jugar estas Semifinales (Athletic, Valencia y Rayo Vallecano) eran los tres últimos equipos que eliminaron a los verdiblancos de las pasadas ediciones de la competición. El Rayo Vallecano lo hizo en penaltis en la edición 19/20, cuando disputaron los dieciseisavos de final.
Los finalistas de esta edición de Copa serán los vencedores de los encuentros que se jugarán entre Real Betis y Rayo Vallecano y Athletic Valencia, y se verán las caras en la Cartuja el sábado 23 de abril del 2022.
